Plataforma de inmunoterapia contra el cáncer guiada por ultrasonido genera inmunidad antitumoral sistémica

La inmunoterapia ha transformado el tratamiento del cáncer, ofreciendo beneficios clínicos para los pacientes con cánceres metastásicos refractarios al tratamiento, como el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de células renales. Sin embargo, no todos los pacientes responden al bloqueo del punto de control inmunitario. Por lo tanto, el desarrollo de una estrategia de inmunoterapia más eficaz para beneficiar a un mayor número de pacientes con cáncer con enfermedad metastásica y localizada sigue siendo una necesidad clínica no satisfecha. Los agonistas naturales, como los dinucleótidos cíclicos, activan la vía cGAS-STING, pero las preocupaciones sobre la entrada citosólica deficiente, la estabilidad sérica y la toxicidad sistémica han sido las principales limitaciones para la traducción clínica. Para superar estos desafíos, los investigadores han desarrollado la primera estrategia de inmunoterapia contra el cáncer guiada por imágenes que utiliza la focalización de anticuerpos para activar STING en APC mediante la administración de fármacos moleculares.

La plataforma de inmunoterapia contra el cáncer guiada por ultrasonido desarrollada por investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas (Houston, TX, EUA) genera inmunidad antitumoral sistémica y mejora la eficacia terapéutica del bloqueo del punto de control inmunitario. Como la primera plataforma de su tipo, el enfoque de inmunoterapia del cáncer guiada por ultrasonido asistida por microburbujas (MUSIC, por sus siglas en inglés) emplea nanocomplejos combinados con microburbujas para administrar monofosfato de adenosina monofosfato cíclico de guanosina (cGAMP), un inmunotransmisor involucrado en la inmunidad contra el cáncer en células presentadoras de antígeno (APC). Dentro de las APC, las microburbujas liberan cGAMP para activar la vía del estimulador de genes de interferón (STING) de GMP-AMP sintasa (cGAS), que estimula las respuestas de interferón tipo I que son esenciales para preparar las células T específicas del tumor.

Debido a que las microburbujas también sirven como agentes de contraste para el ultrasonido, los investigadores usan escáneres de ultrasonido para obtener imágenes del tumor e identificar con precisión la ubicación donde se han acumulado las microburbujas. Después de confirmar que las microburbujas están unidas a los tumores, los investigadores activan frecuencias ultrasónicas, que hacen que las microburbujas oscilen y exploten, creando poros transitorios en la membrana celular que permiten que los ácidos nucleicos se transfieran directamente al citosol celular. Esta técnica, llamada sonoporación, se ha utilizado anteriormente en células tumorales, pero la plataforma MUSIC es la primera en unir nanocomplejos a microburbujas para administrar inmunotransmisores cGAMP directamente en las APC.

En el estudio preclínico, la estrategia MUSIC demostró una tasa de erradicación tumoral completa del 60 % cuando se administró como monoterapia en modelos de cáncer de mama. Cuando se combinó con un anticuerpo anti-PD-1, MUSIC mejoró significativamente las respuestas antitumorales con efectos de toxicidad mínimos, incluido un mayor control del tumor primario y una menor progresión de la enfermedad sistémica. Además, la terapia combinada demostró un beneficio de supervivencia superior, con un aumento del 76 % en la mediana de supervivencia en comparación con cualquiera de las terapias solas. Según los investigadores, el mismo concepto y principio de diseño detrás de la tecnología de microburbujas de la plataforma MUSIC podría traducirse fácilmente a sistemas a nanoescala para la administración sistémica dirigida y la activación de sensores inmunitarios innatos bajo guía de imágenes para aplicaciones de inmunoterapia contra el cáncer.

"La belleza de nuestra plataforma es que las máquinas de ultrasonido ya están clínicamente disponibles en muchos entornos ambulatorios y las microburbujas son agentes de contraste aprobados por la FDA para imágenes de ultrasonido", dijo Wen Jiang, MD, Ph.D., profesor asistente de Oncología Radioterápica y coautor principal del estudio. “Por lo tanto, esperamos que haya una oportunidad muy real de traducir MUSIC en una aplicación clínica para beneficiar a los pacientes con cáncer”.

“Nuestra plataforma MUSIC es emocionante porque proporciona un nuevo marco para desarrollar inmunoterapia guiada por imágenes mediante el uso de biomateriales acústicamente sensibles para permitir una activación inmunitaria eficiente, dirigida y robusta para producir efectos antitumorales potentes y minimizar la toxicidad sistémica”, agregó Jiang. “La versatilidad de la plataforma MUSIC podría aplicarse potencialmente a la entrega dirigida de otros agentes inmunoestimulantes, como vacunas basadas en nucleótidos, ARNm y otras terapias génicas para múltiples enfermedades humanas”.

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